Лечение онкологии за рубежом

Рак молочной железы: почему лекарства не помогают?

Рак молочной железы: почему лекарства не помогают?

Группа исследователей из Кембриджского университета определила белковый комплекс, который мог бы объяснить, почему некоторые пациенты с диагнозом рак, получающие революционные новые противораковые лекарственные средства, известные как ингибиторы PARP, вызывают резистентность к их лекарствам.

В исследовании, опубликованном в "Nature Cell Biology", команда из Wellcome / Cancer Research UK Gurdon Institute показывает, что "Shieldin" - так называемый, потому что он защищает концы сломанной ДНК - регулирует восстановление ДНК и может быть полезным маркером для определения того, какие пациенты вероятно, плохо реагируют на ингибиторы PARP.

ДНК в наших клетках восприимчива к повреждениям, вызванным внешними факторами, такими как солнечный свет или курение, или внутренними факторами, включая нашу генетику. Одной из форм повреждения является то, что обе нити двойной спирали ДНК разрушаются - это может привести к гибели клеток, поэтому у клеток есть различные механизмы восстановления, чтобы исправить повреждение.

Самый простой механизм для восстановления разрывов ДНК известен как «не гомологичный конец соединения» (NHEJ). Этот механизм по существу «склеивает» сломанные нити ДНК, но он несовершенен и может привести к удалению сегментов ДНК.

Более точным механизмом восстановления является «гомологичная рекомбинация» (HR). Этот механизм использует копию нашей ДНК в качестве справочного текста для заполнения любых недостающих пробелов. Тем не менее, NHEJ и HR работают в конкуренции друг против друга: если баланс склоняется в пользу HR, тогда клетки будут использовать этот механизм для восстановления повреждения ДНК.

Среди белков, участвующих в HR, BRCA1. Однако некоторые люди переносят «плохую» мутацию BRCA1, что делает их более восприимчивыми к раку. Нормальные клетки у этих людей имеют одну «плохую» копию гена BRCA1, но все же имеют одну «хорошую» копию, что означает, что они все еще могут выполнять HR - и, следовательно, все еще способны выполнять жизненно важное восстановление ДНК; однако их раковые клетки потеряли «хорошую» копию BRCA1 и больше не способны выполнять гомологичную рекомбинацию.

Профессор Стив Джексон и его коллеги из Института Гурдона ранее использовали эту слабость для разработки лекарств, ингибирующих PARP, которые вызывают разрывы ДНК с двойной цепью, которые можно восстановить только путем гомологичной рекомбинации: таким образом, BRCA1-негативные раковые клетки умирают, а окружающие здоровые клетки выживают.

Однако у некоторых пациентов, принимающих ингибиторы PARP, развивается резистентность к лекарственным средствам - и некоторые пациенты даже не реагируют с самого начала. Чтобы понять, почему это должно быть так, профессор Стив Джексон и его коллеги использовали новейшие методы редактирования генов CRISPR-Cas 9 для скрининга клеток рака молочной железы с мутацией BRCA1 и определения резистентности генов. Они идентифицировали два гена, которые продуцируют белковый комплекс, теперь называемый "Shieldin". Из этого они смогли показать, что "Shieldin" играет важную роль в NHEJ, связывая в месте сломанных нитей ДНК. Именно этот комплекс является ключевым для пациентов, реагирующих на ингибиторы PARP.

Балансирующий акт между NHEJ и HR должен означать, что клетки людей с мутацией BRCA1 не могут выполнять гомологичную рекомбинацию - следовательно, ингибиторы PARP способны убивать клетки. Но когда уровни "Shieldin" истощаются, что может возникнуть в результате спонтанных мутаций в опухолевых клетках, изменяется баланс и опухолевые клетки пациента восстанавливают способность выполнять гомологичную рекомбинацию, и, следовательно, ингибиторы PARP более не эффективны.

Профессор Джексон, возглавлявший исследование, сказал: В наших клетках есть балансирующий акт - перетягивание каната между белками, такими как BRCA1 и "Shieldin". Кто победит, определяет, выполняет ли клетка безошибочный, хотя и медленный ремонт ДНК, или быстрее, подверженный ошибкам ремонт.

Ведущий автор исследования, "Wellcome Clinical Fellow"  Доктор Харвир Дев (Dr Harveer Dev), объяснил: «В мутантных клетках BRCA1 кажется, что персистенция комплекса "Shieldin" при разрыве ДНК делает эти клетки чувствительными к ингибиторам PARP. Это объясняет, почему эти препараты обычно эффективны у пациентов с мутациями BRCA1. Но когда уровни "Shieldin" низки, у пациентов может развиться устойчивость к этим препаратам ». Чтобы подтвердить свои результаты, исследователи сделали биопсию рака молочной железы у пациентов с мутацией BRCA1 и пересадили их на мышей. Они обнаружили, что мыши с низким уровнем "Shieldin" с самого начала не реагировали на ингибиторы PARP, а мыши, которые развивали резистентность к лекарственным средствам, имели опухоли с низким уровнем "Shieldin". Они также показали, что устойчивость к ингибиторам PARP может приводить к тому, что одни и те же раковые клетки развивают уязвимость к альтернативным методам лечения рака, таким как лучевая терапия или химиотерапия на основе платины.

Профессор Джексон пришел к выводу: По мере того, как мы улучшаем наше понимание этих сетей восстановления ДНК и как они взаимодействуют, мы должны иметь возможность лучше прогнозировать реакцию индивидуальной опухоли конкретного пациента на конкретные методы лечения, такие как ингибиторы PARP, и в конечном итоге персонализировать терапию рака для достижения максимальной эффективности.

Подобрать индивидуальное лечение

Для идентификации человека при осуществлении первичной консультации

На этот номер Вам позвонят для проведения первичной консультации

На этот электронный адрес будет отправлен индивидуальный план лечения

На основании Вашего диагноза Вам будет подобран врач-специалист по Вашему заболеванию и клиника.

Защита от автоматического заполнения

Введите символы с картинки*

Поможем найти лучший вариант лечения рака за границей!

Задайте вопрос
специалисту

Продолжая использовать данный сайт, Вы принимаете наши правила использования cookie-файлов .